Di masa depan yang jauh, umat manusia hidup terkurung di bawah tanah dalam gua-gua raksasa, tanpa tahu bahwa di atas sana ada langit dan bintang. Di desa kecil Jiha, Simon, bocah pemalu yang bekerja sebagai penggali, menemukan sebuah benda bercahaya misterius saat menggali. Temuannya menarik perhatian Kamina, pemuda nekat berkacamata nyentrik dengan semangat membara, yang mengajak Simon membentuk Gurren Brigade untuk menembus langit-langit gua dan mencari dunia permukaan yang hanya dipercaya segelintir orang.
Rencana gila itu ditentang keras oleh tetua desa, sampai bencana dari atas tiba-tiba menghantam dan mengancam semua orang. Bersama Yoko, gadis bersenjata besar, serta robot kecil tapi tangguh bernama Lagann, Simon dan Kamina terpaksa maju ke garis depan. Saat akhirnya menginjak permukaan, mereka mendapati dunia atas adalah medan perang brutal, dan perjuangan melawan Beastmen baru saja dimulai.